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少数可见肾小管“裸膜”

  临床不应使用含有马兜铃酸的中草药,已经存在肾脏疾病时应该禁用。对服用偏方、秘方的患者应监测肾小管功能的变化,如果出现肾小管功能损害应立即停药。

  绝大多数急性马兜铃酸肾病患者肾功能无法恢复而转为慢性马兜铃酸肾病。治疗初期肾功能严重损害者须维持性肾脏替代治疗,仅少数患者的肾功能可恢复正常。近端肾小管功能可部分恢复,尿糖和氨基酸排泄量也可恢复正常。少数报道木通所致新生儿急性肾功能衰竭肾功能可恢复正常。因此,急性马兜铃酸肾病的预后与中毒剂量、肾功能损害程度及年龄相关。

  慢性马兜铃酸肾病合并泌尿系统肿瘤的发生率非常高。终末期“中草药肾病”患者合并泌尿道肿瘤的比例高达40%~46%,以输尿管或肾盂癌最多见,少数为膀胱乳头状肿瘤,而且肿瘤呈多灶性。在泌尿道未见明确肿块的患者,组织学检查仍可发现肾盂和输尿管上皮细胞也已经发生了不典型细胞增生。肿瘤的发生与摄入马兜铃酸的累积剂量相关,马兜铃酸累积剂量超过200 g者,肿瘤恶变的危险性大大增加。

  体外研究还发现AA-Ⅰ可抑制肾小管上皮细胞的生长,使“细胞周期停滞于G2/M 期,且损伤作用与其剂量相关:低剂量AA-Ⅰ抑制细胞周期的效应在去除马兜铃酸后可以完全恢复,但大剂量AA-Ⅰ对细胞DNA 损伤则不可逆转。马兜铃酸对肾小管上皮细胞核的损伤作用可能与急性木通中毒患者肾小管上皮细胞无法再生有关。AA-Ⅰ抑制近端肾小管上皮细胞对白蛋白和β2-微球蛋白的吞饮作用(endocytosis),抑制Megalin的合成,从而引起肾小管上皮细胞重吸收功能障碍。

  在马兜铃酸肾中毒急性期,可见肾小动脉内皮细胞肿胀。但动物实验发现,单次大剂量静脉注射AA-Ⅰ,早期肾血管阻力降低,肾血浆流量增加,因而肾小球滤过率增加,提示在肾缺血并非急性马兜铃酸肾病的始动因素。在慢性期,患者的高血压并不常见,而肾脏病理普遍存在肾间质小动脉管壁增厚、狭窄,肾小球皱缩等病变。因此,肾间质血管病变及缺血可能在马兜铃酸肾病肾间质纤维化过程中发挥一定作用。

  马兜铃酸肾病的确切发病机制仍不明确。现有研究表明,马兜铃酸主要损伤肾小管上皮细胞,但不同剂量马兜铃酸损伤肾小管、导致间质纤维化的机制并不相同:大剂量马兜铃酸直接引起急性肾小管上皮细胞坏死,并进而发生肾间质纤维化。长期小剂量摄入马兜铃酸(累积剂量大)则通过诱导上皮细胞转分化及马兜铃酸代谢产物马兜铃酰胺与细胞DNA 形成AA-DNA 加合物等机制导致肾小管损伤和肾间质纤维化。除马兜铃酸外,草药中还可能存在其他的植物毒素(phytotoxin)共同参与肾小管间质的损伤。

  马兜铃酸在体内形成活性代谢产物马兜铃酰胺(aristolactan,AL),AL 可与细胞核DNA 以共价键结合形成AL-DNA 加合物。AL 也能与细胞内蛋白质形成加合物。AL-DNA 或蛋白质加合物可影响细胞生长、代谢和功能。前列腺素H 合成酶可催化马兜铃酸的代谢,吲哚美辛(消炎痛,前列腺素H 合成酶抑制剂)则抑制AL-DNA 加合物的合成,但NADPH:细胞色素P450 降解酶(a- 硫辛酸)和细胞色素P450 选择性抑制剂却不能抑制AL-DNA 加合物形成。

  1. 光镜 肾小管毁损、间质纤维化而无细胞浸润是慢性马兜铃酸肾病的组织学特征。病变主要分布于浅表肾皮质及皮髓交界,病变范围和严重程度与马兜铃酸剂量密切相关。摄入马兜铃酸剂量小、病程短者肾小管间质病变轻,呈灶性分布,表现为上皮细胞扁平、浊肿,肾小管基底膜增厚和间质轻度增宽、纤维化。肾小球形态基本正常,间质血管病变轻。长期小量服用含马兜铃酸药物者(累积剂量大)或单次大剂量、病程迁延者肾活检病理则表现为重度慢性间质性肾炎。肾间质弥漫增宽、重度纤维化。肾小管数量显著减少,残留肾小管萎缩,上皮细胞严重扁平状,无细胞再生,很少见肾小管呈囊样扩张,肾小管基底膜明

点击次数:  更新时间:2019-10-05 19:13   【打印此页】  【关闭
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